El Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) permite a parejas portadoras de una determinada enfermedad genética hereditaria seleccionar los embriones que son sanos de tal dolencia, evitando así que la enfermedad pase a la próxima generación.

Tiene la ventaja, si lo comparamos con el Diagnóstico Prenatal, de que el diagnóstico se realiza antes de la potencial vida in útero de dicho embrión.

El DGP se describió por primera vez casi hace más ya de veinte años por Handyside y colaboradores. En su primera aplicación, el DGP permitió seleccionar embriones sanos en parejas afectadas por enfermedades genéticas ligadas al sexo, concretamente por el adrenoleucodistrofia y el retraso mental ligado al cromosoma X (Handyside et al., 1990). Desde entonces, se han publicado más de 500 trabajos de DGP para la detección de enfermedades monogénicas, y la ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) recoge que desde 1997, ha habido más de 4.500 aplicaciones clínicas para este tipo de DGP (Harper et al., 2012).

Los resultados de gestación para este tipo de DGP son los mejores según el artículo de la ESHRE, y además, los resultados de eficiencia de la técnica son también elevados, pues se diagnostican el 90% de los embriones con una fiabilidad del más del 99.5%.

Aún así, el DGP para enfermedades monogénicas no es fácil, pues requiere una optimización del protocolo paciente a paciente, ya que hay que diseñar la reacción de PCR específica para que permita amplificar y detectar los genes y mutaciones implicadas en la enfermedad en cuestión, en una sola célula del embrión y además, en un tiempo máximo de 2-3 días. Esto conlleva un proceso que suele requerir 3-4 meses de trabajo previos y muestras biológicas (normalmente sangre) de los pacientes y de sus familiares de primer grado.

El DGP no sólo se emplea para la detección de enfermedades monogénicas, sino también para el cribaje de aneuploidías en embriones, es decir, para detectar si los embriones analizados contienen el número de cromosomas correcto (46), y por tanto, son euploides, o bien, si tienen algún cromosoma extra o les falta alguno, en este caso, presentaría aneuploidía.
La presencia de aneuploidía en los embriones provoca en la mayoría de los casos, una alta inviabilidad de los mismos en los primeros estadios del desarrollo embrionario. Pero algunas aneuploidías no provocan la pérdida embrionaria, y pueden mantenerse durante el desarrollo fetal y originar descendencia afecto de la aneuploidía, lo que conlleva serios problemas de salud y retraso mental, entre otros.

Se postula que la incidencia de aneuploidía embrionaria puede estar detrás de la baja tasa de fecundidad de la especie humana (Bahçe et al., 1999), y que por tanto, si se transfieren embriones euploides, su tasa de embarazo (o de implantación) sería muy superior (Gianaroli et al., 2002, Munne et al., 2006b, Farfalli et al., 2007). De esta asunción nace el PGS (Preimplantation Genetic Screening), es decir, el DGP focalizado en el cribado de aneuploidías con el objetivo de incrementar la tasa de implantación de los embriones transferidos.

Los primeros trabajos en PGS fueron de 1996, seis años después de la primera aplicación del DGP para enfermedades monogénicas a cargo de Handyside y col. (Munne y Weier, 1996, Verlinsky et al., 1996a, Verlinsky et al., 1996b). Actualmente, hay unos 250 trabajos publicados en este ámbito. Basándonos nuevo con los datos de la ESHRE, desde 1997, ha habido más de 16.500 aplicaciones clínicas de PGS en Europa (Harper et al., 2012).

La FISH (Fluorescent in situ Hybridization) es la técnica utilizada en la inmensa mayoría de los PGS. Según el número de sondas que se utilicen, la FISH permite detectar hasta 13 de los 23 cromosomas (Abdelhadi et al., 2003), aunque rutinariamente, sólo se analizan un máximo de 9 cromosomas (cromosomas 13, 15, 16, 17, 18, 21, 22, X e Y) (Pujol et al., 2003), quedando, por tanto, catorce cromosomas sin analizar (más de la mitad).

Este hecho, es decir, que más de la mitad de los cromosomas del embrión no se detecten por FISH, puede explicar, según se ha publicado últimamente, que el PGS no sólo no incrementa la implantación embrionaria, sino que incluso, la puede llegar a reducir (Staessen et al., 2004, Mastenbroek et al., 2007, Hardarson et al., 2008, Staessen et al., 2008).

Cuando estos datos se publicaron, el PGS sufrió un duro golpe y se dejo de aplicar en la mayoría de los centros de FIV.
Desde entonces, se ha avanzado técnicamente, y actualmente hay la posibilidad de analizar todo el complemento cromosómico usando la CGH (Comparative Genomic Hybridization) o el array-CGH.

Ambas técnicas permiten detectar variaciones en el número en cualquier de los cromosomas del embrión, de una forma rápida, y estandarizada. De esta manera, se puede aplicar directamente en blastómeros, sin necesidad de congelar el embrión a la espera de los resultados, ya que estos se obtienen dentro de un período de tiempo suficiente para poder realizar la transferencia embrionaria en el mismo ciclo de FIV.

Además, al analizarse todos los cromosomas a la vez, no hay necesitad realizar ninguna optimización del protocolo, como sí pasaba al usar la FISH, dónde se debía realizar un trabajo de optimización de las sondas dependiendo de las alteraciones que se quisieran detectar. Esto requería tiempo y tenía un coste elevado. En cambio, si se usa el array-CGH, no se requiere optimización alguna, pues ya se detectan todos los cromosomas directamente.

Esto es especialmente interesante en pacientes que presentan alteraciones cromosómicas como translocaciones, inversiones o duplicaciones, pues hay una gran variedad de alteraciones posibles, y el array-CGH, nos permite analizar cualquier tipo de éstas.

La técnica se aplicó por primera vez clínicamente hace 5 años, obteniendo cinco embarazos en pacientes con múltiples intentos fallidos de FIV (Hellani et al., 2008). Y desde entonces, se han publicado varios artículos sobre su aplicación en parejas portadoras de translocaciones cromosómicas (Colls et al. 2012, Rius et al. 2011).

Recientemente, se ha publicado un estudio randomizado dónde se analiza la utilidad del array-CGH en el PGS, dónde se compara un grupo control, al cual no se realizar intervención, con un grupo test, al cual se analizan todos los cromosomas con array-CGH para transferir sólo los embriones euploides. El estudio muestra un incremento en más de 20 puntos de tasa de gestación entre ambos grupos, indicando el gran potencial de mejora que puede tener la técnica (Yang et al., 2012). Aún es pronto pero, para decir con total evidencia científica que el PGS con array-CGH mejora significativamente los resultados, pero de momento, los resultados son muy alentadores.

Bibliografía

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Última actualización: noviembre 2017